Снижение риска генетических лекарств с помощью NeuBase и Ring Therapeutics

Эти две доклинические биотехнологические компании создают разные платформы для обеспечения безопасности при редактировании генов и терапии нуклеиновыми кислотами.

Фото: agsandrew / iStock / Getty Images Plus

БОСТОН – После недавнего выпуска препринта о причине смерти пациента с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) Терри Хоргана в ходе тщательно наблюдаемого исследования генной терапии – вероятно, частично в результате иммунной реакции на высокую дозу аденоассоциированного вируса (ААВ). ) вектор доставки генов — возобновилось изучение долгосрочной безопасности терапевтических средств, доставляемых вирусом. Итак, настало время, чтобы мои первые два сидячих интервью на BIO 2023 были посвящены обеспечению безопасности генетических лекарств.

Дитрих Стефан, доктор философии, генеральный директор NeuBase Therapeutics в Питтсбурге, разделяет мои опасения. «Сколько еще вирусных генных терапий нам придется дать людям, прежде чем мы узнаем, что с ними все покончено и что некоторые люди будут готовы к острой реакции на них?» он спросил.

А Туен Онг, доктор медицинских наук, генеральный директор Ring Therapeutics (и генеральный директор-партнер Flagship Pioneering), подтвердил важность снижения рисков платформы вирусной доставки его компании.

По сути, я спросил их обоих: что бы дал в ответ джин (или платформа искусственного интеллекта), если бы вы хотели получить идеальное генетическое лекарство?

Стефан считает, что ответ на вопрос создания безопасных генетических лекарств заключается в преодолении препятствий, связанных с доставкой, переносимостью, селективностью, технологичностью, долговечностью и масштабируемостью. Всего пару недель назад на конференции Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT) компания NeuBase представила свои скрытые редакторы и продемонстрировала доклинические данные о том, что эта невирусная, не содержащая нуклеазы платформа не вызывает клеточного иммунитета и может быть неиммуногенный раствор in vivo.

Система «скрытый редактор» построена на платформе NeuBase Peptide-Nucleic Acid Antisense Oligonucleobase (PATrOL), которая использует пептидно-нуклеиновые кислоты (PNA) — небольшие молекулы, состоящие из модифицированных олигонуклеотидов ДНК длиной около 20 нуклеотидов с остовами на основе пептидов. Внося модификации в ПНК, которые позволяют спаривать основания Хугштейна (вместо традиционного метода Уотсона-Крика), эта система может исказить двойную спираль ДНК и нарушить связывание полимеразы. Любое из этих событий вызывает молекулярную «вспышку», которая запускает механизм молекулярного вырезания и исправления, называемый глобальным иссечением нуклеотидов генома (GG-NER).

Стефан уточнил: «Внезапно этот ферментный комплекс спускается вниз по локусу, отрезает это событие ПНК-ДНК и выбрасывает его. Теперь у вас есть одноцепочечный разрыв, и если мы добавим донорский олигонуклеотид с правильным основание в середине, которое скользит туда, где находится эта единственная цепь разрыва, оно установит коррекцию. Если у вас есть мутация, приводящая к увеличению функции, вы нацеливаетесь на мутантную последовательность, блокируете ее транскрипцию РНК-полимеразой, и все готово. Вы можете сделать обратное и открыть промоторы, чтобы они были более транскрипционно активными и увеличили выход генома, что становится интересным при гаплонедостаточности».

На данный момент NeuBase может вводить голую олигосистему, но Стефан сказал, что они работают над инкапсуляцией ПНК и ДНК в клинически проверенные липидные наночастицы (ЛНЧ). С помощью этих LNP NeuBase собирается стремиться к редактированию генов in vivo, начиная с печени, а затем и костного мозга, присоединяясь к гонке по безопасному лечению гемоглобинопатий, таких как серповидноклеточная анемия, которая привела к стремительному развитию нескольких компаний.

«В этой области становится тесно, и это действительно плохой макроэкономический климат для биотехнологических компаний на ранней стадии», — сказал Стефан. «Но я думаю, что стоит продолжать настаивать». (Цена акций Neubase достигла пика более 11 долларов за акцию в феврале 2021 года, но с тех пор резко упала и в настоящее время торгуется около 0,20 доллара за акцию.)

Сделав еще один смелый шаг, Стефан сказал, что у NeuBase есть программа подавления генов, основанная на превращении ПНК в молекулу, которая «может пересекать клеточную мембрану без необходимости проникновения в клетку пептида (CPP), который используют Сарепта или другие, а также инженеры токсичность, связанная с CPP, на один или два порядка».